O que é o X-Frágil?


Histórico:

Em 1969, o pesquisador Herbert Lubs, observou através do Estudo Citogenético (ou Cariótipo), em uma família com dois irmãos que apresentavam comprometimento intelectual, uma falha (chamada sítio frágil) na região distal do braço longo do cromossomo X destes indivíduos. Nos anos 70, Grant Sutherland denominou o nome de X-frágil a este cromossomo. Foi possível, então, caracterizar o conjunto destes sinais e sintomas passando então a ser usado o nome Síndrome do X Frágil. Em 1991 três grupos independentes de pesquisadores, na França, Holanda e Austrália, clonaram o gene FMR1, constatando ser este o gene responsável pela Síndrome do X Frágil. Em 1997 William Greenough e colaboradores (EUA, Bélgica e Holanda) mostram sua pesquisa definindo a proteína proveniente do gene FMR1: a proteína FMRP.

Esta proteína é responsável pela maturação das sinapses e sua ausência ou drástica redução é a causa do comprometimento intelectual nos afetados pela Síndrome.

O que é?

A Síndrome do X-Frágil está diretamente ligada a um defeito no cromossomo X, o qual contém a causa mais frequente do comprometimento intelectual com caráter hereditário, afetando o desenvolvimento intelectual e o comportamento de homens e mulheres. Um (1) em cada 4000 homens (nascidos vivos) e uma (1) em cada 6000 mulheres (nascidas vivas) são afetadas por esta Síndrome.

No Brasil não há estatísticas formais. Constata-se, porém, um frequente desconhecimento dessa causa de comprometimento intelectual, tanto por parte de profissionais da área da saúde como da educação e, consequentemente, por parte da população em geral. Portanto, não é uma síndrome rara. É pouco conhecida e diagnosticada, já que sua investigação, comprovação e descrição científicas são recentes.


O que causa?

A maioria dos mamíferos normais possuem o gene FMR1, inclusive o ser humano. Na Síndrome do X-Frágil este gene, por uma série de fatores é anulado, não produzindo seu produto final, a proteína FMRP.

O mecanismo da mutação é a variação do número de cópias de uma repetição instável de trinucleotídeos - CGG (Citosina-Guanina-Guanina), na extremidade 5’ do gene FMR1. O aumento do número de repetições acontece ao longo das gerações. Nos indivíduos normais da população, o número de cópias desta sequência de CGG varia de 6 a 40 e o gene está ativo, produzindo quantidades normais de proteína FMRP. Na Zona Gray, ou chamada limítrofe, o número de repetições varia de 40 a 55 cópias. Estes indivíduos em geral, não têm deficiência intelectual, mas podem apresentar alterações na aprendizagem, na área comportamental e emocional. Já de 55 a 200 cópias existe uma etapa chamada de pré-mutação. Nesta etapa, os indivíduos podem apresentar um comprometimento emocional (como ansiedade e depressão) e 20% das mulheres apresentam menopausa precoce (menopausa antes dos 40 anos de idade). Os homens pré-mutados podem apresentar alterações acima de 60 anos de idade. Alterações estas que se manifestam como um tipo de Mal de Alzheimer associado a um tipo atípico de Mal de Parkinson. Esta nova síndrome foi chamada de FXTAS.

Na mutação completa, o número de repetições é superior a 200, podendo chegar a milhares de trinucleotídeos. Indivíduos com mutação completa são chamados de “ X-Frágil”.

Doença hereditária:

É a segunda Síndrome com comprometimento intelectual mais frequente após a Síndrome de Down e a mais frequente herdada (familiar). Estudos indicam que o número de repetições de trinucleotídeos tende a aumentar a cada geração, principalmente quando transmitida por uma mulher portadora da pré-mutação. Sendo assim, o risco para a prole de mulheres portadoras da pré-mutação é maior a cada geração. Nas mulheres afetadas pela mutação completa, o quadro clínico é, em geral, menos grave provavelmente pela compensação do segundo cromossomo. Devido a um dos cromossomos “X” ser alterado, a mulher pré-mutada possui 50% de chances de enviar para a próxima geração: ou um X normal ( filho seria então normal) ou uma pré-mutação (filho igual a ela) ou transformando-se numa mutação completa ( filho afetado).

Quando o pai é portador da pré-mutação, este passará o gene alterado para todas as suas filhas, mas não para os seus filhos. Os homens com a pré-mutação a transmitem para suas filhas com o número de repetições praticamente sem alteração.
Como é diagnosticado?

Os sinais e sintomas da Síndrome do “X -Frágil”, por serem semelhantes a outros casos de atrasos e distúrbios gerais de desenvolvimento, necessitam de confirmação através de exame genético com técnicas especiais.

Atualmente, com os diagnósticos precisos, através da biologia molecular (DNA), consegue-se fazer um correto diagnóstico.

Exame pelo DNA: o diagnóstico é realizado pelo estudo do DNA para detectar a Síndrome do X-Frágil. É feito através de amostra de sangue, analisada em laboratório de genética. Este teste identifica tanto portadores de pré-mutação como de mutação completa.

Exame citogenético (cariótipo) pode diagnosticar a Síndrome do X-Frágil mas, tendo em vista a possibilidade de resultado falso negativo neste teste, ele não é definitivo quando o resultado é negativo. Além disto, exames citogenéticos não identificam portadores da pré-mutação ou pessoas portadoras da zona limítrofe, pois não é possível saber o número de repetições.

Se o resultado do teste for positivo para a síndrome, deve-se procurar aconselhamento genético.

Quando se sabe que um membro da família é portador da síndrome, os outros familiares devem ser testados.

Mulheres que pretendem engravidar devem fazer o teste, se qualquer membro da família apresentar traços característicos do X-Frágil. O planejamento familiar precisa considerar os riscos de transmissão do gene alterado. O diagnóstico pré-natal já pode ser realizado. O estudo do DNA das células das vilosidades coriônicas permite o diagnóstico de fetos portadores da mutação completa no primeiro trimestre de gestação.

Só o diagnóstico conclusivo permite definir estratégias de atendimento mais adequadas para o desenvolvimento dos indivíduos afetados pela Síndrome do X- Frágil.

A precisão dessa prova pode orientar ou redirecionar tratamentos, visando torná-los mais específicos. Possibilita, igualmente, aconselhar as famílias afetadas sobre os riscos de recorrência e as possíveis opções reprodutivas.


Existe Tratamento?

Não existe cura para a Síndrome do “X-Frágil”, mas muitos experimentos terapêuticos e socioeducacionais têm sido realizados com êxito, auxiliando o indivíduo a conquistar um convívio familiar, escolar e social. No entanto intervenções de atendimentos especializados a estas pessoas podem minimizar os seus problemas.

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